Malign Melanoma

Giriş

Derimiz vücudumuzun en büyük organıdır. Melanom derinin en üst tabakası olan epidermiside bulunan, deri rengimizi sağlayan melanin adlı pigment hücrelerinin kanserini ifade eder. Aslında derinin nadir görülen bir kanseridir, diğer deri kanserleri (non-melanom: yassı hücreli, bazal hücreli) çok daha sık görülür. Ancak non-melanom deri kanserleri çok saldırgan değillerdir, nadiren uzak organlara metastaz yaparlar, erken evrede tedavi tam şifa ile sonuçlanır. Melanomda ise durum farklıdır, tüm kanserler içerisinde en agresif ve metastaz yapma potansiyeli en yüksek kanserlerden biridir. Melanom dışı deri kanserlerinin tersine melanomda erken evrede bile metastaz riski vardır (Evre I’de ). Bu nedenle “malign melanom” tabiri yerine “melanom” tabiri kullanılması daha doğru olmaktadır. Çünkü melanom zaten kötü seyirli, agresiftir (malign).

Melanom sadece deride olmaz, melanin pigmentinin olduğu mukozalarda (en çok ağız içi ve rektum), hatta nadiren gözde bulunan uveada bile olabilir.

Yakın zamana kadar öksüz bir kanserdi, yanıt oranları oldukça düşük interferon (yanıt oranı %10 larda) ve sitotoksik ilaçlar (yanıt oranı ) dışında ilaç seçeneği yoktu. Ancak son 2011’den beri hem hedefe yönelik hem de immünoterapilerin en başarılı olduğu kanser türü melanom olmuştur. Önceden ileri evre (metastazı var olan) melanomu olan hastaların 1 yıllık yaşam oranı %25’ten küçük iken artık bu yeni modern tedaviler ile bu oran %70’ün üzerinde olmaktadır. Aşağıdaki tabloda melanom tedavisindeki yıllara göre gelişmeler ve bu gelişmelerin sağ kalıma etkisi gösterilmektedir.

Yıl	1975	1998	1998- 2011	2011	2013	2014	2015	2018	2020
İmmün Tedavi	Kemo terapi	IL-2	Yok	İpilimumab		Nivolumab Pembrolizumab	Nivolumab +İpilumumab T-VEC		Atezolumab +Cobimetinib +Vemurafenib
Hedefli tedavi			Vemurafenib	Dabrafenib Trametinib	Dabrafenib +Trametenib	Vemurafenib +Cobimetinib	Encorafenib +Binimetinib
1 yıl hayatta kalma oranı < % 25	1 yıllık hayatta kalma oranı >%70

Burada melanom ile ilgili kısa bir bilgiseli paylaşmak istiyorum.

Sıklığı ve mortalitesi

Tüm dünyada 2020 verilerine göre 324000 yeni melanom vakası, 57 bin ölüm görülmüştür.(1)

Melanom deri kanserlerinin %1’ini oluşturur fakat çok daha fazla yaşam kaybı ile sonuçlanma riski vardır. İleri yaştaki erkekler en fazla risk altındaki gruptur. 15 – 29 yaş grubunda en sık görülen kancer türüdür (2).

Risk Faktörleri, Klinik

Güneşe maruziyet en çok suçlanan risk faktörüdür. Bunun dışında pigment karekteristikleri, multible nevüsler, aile öyküsü, immünsupresyon, çevresel maruziyetler de risk faktörleri olarak bilinmektedir.

Çoğu hastanın melanom lezyonunu fark edemediğine şahit oluyoruz. Çünkü lezyonların bir çoğu ayak tabanı, sırt gibi çok rahat görülebilen yerlerde olmadığı için geç kalınabiliyor. Bu nedenle kişi vücudundaki nevüsleri iyi bilmeli ve onları bir takım değişikliğe karşı takibe almalıdır. Şayet var olan bir nevus düzensiz sınırlı hale gelmişse, renk değişikliği olmuşsa, çapında büyüme olmuşsa ve asimetrik hale geldiyse, hele hele ülserleşme-kanama varsa kanserleşmiş olma ihtimali akla gelip hemen cilt hekimine başvurmalıdır (3).

Resim: Karekteristik melanom bulguları: asimetri, sınırlarında düzensizlik, renk değişikliği, çapta büyüme

Teşhis

Şüpheli lezyonun tercihen lokal olarak çıkarılmalıdır (eksizyonel biyopsi). Henüz biyopsi ile tanı konulmamış hiç bir şüpheli lezyona asla yakma, dondurma veya traşlama işlemleri yapılmamalıdır.

Prognostik Faktörleri

Prognozu (hastalığın seyrinin kötü olup olmayacağını) belirleyen en önemli faktör hastalığın evresidir. Melanomun invazyon seviyesinin (kalınlığı) fazla olması, artmış mitotik indeks, ana lezyonda ülserasyon veya kanama varlığı, artmış kan LDH düzeyi, lenf noduna veya uzak organlara metastaz yapması kötü prognostik özelliklerdir.

Sınıflama

Birçok sınıflaması vardır. Artık sadece tarihsel önemli olan hücresel olarak subtiplerin (yüzeysel, nodüler, lentigo maligna, akral …) prognostik veya terapötik önemi yoktur.

BRAF mutant / non-mutant, RAS mutant, NF1 mutant, triple wild tip şeklinde ifade edilen genomik sınıflama tedavi ve klinik araştırma dizayn etmek için kullanılmaktadır.

Yerleşim yerine göre de; kutenöz, mukozal ve uveal melanom şeklindeki sınıflanır. Uveal melanom kutanöz melanomdan çok farklı özelliktedir.

Evreleme

Melanom hem lenf nodu hem kan yoluyla yayılmaya çok meyillidir. En çok yayıldığı organlar akciğer ve karaciğerdir. Melanomda evreleme tümörün derinliği, lenf nodu veya uzak organ metastazı varlığına göre belirlenir.

Ana tümörün derine doğru invazyon boyutuna göre 1) milimetrik ölçümle yapılan Breslow sınıflaması, 2) lokal invazyonun anatomik seviyesine göre Clark sınıflaması ile evrelendirilir.

Deri katmanları≤	Breslow (milimetrik derinlik)	Clark (anatomik derinlik)	T (tümör boyutu)
Epidermis   Papiller dermis       Retiküler dermis     Subkutanöz doku	I- kalınlık 0.75mm’den az	I- in situ, invaziv değil, epidermise sınırlı	Tis
II- 0.76 – 1.50mm	II- Papiller dermise geçmiş ancak doldurmamıştır	T1≤1 mm
III- 1.51 – 4.0mm	III- Papiller dermisi tamamen doldurmuştur	T2 >1.0–2.0
IV- >4mm	IV- Retiküler dermise girmiştir	T3 >2.0–4.0
—	V- Subkutan yağ doku invaze	T4 >4.0 mm
	Evre I: Nod negatif ve T T1= <0.8 mm, ya da ülsersiz T2 (>1-2mm) ise Evre II: Nod negatif ülsere T2 (>1-2mm) ve T3,T4 (>2mm) ise Evre III: Lenf nodunda metastaz varsa (T any N+ M0) Evre IV: Uzak organa metastaz varsa (T any N any M1)

Tedavi Seçenekleri

Melanomda tedavinin özeti:

Evre	Standart Tedavi Seçenekleri
Evre 0 melanom	Eksizyon
Evre I melanom	Eksizyon +/− lenf nodu diseksiyonu
Evre II melanom	Eksizyon + lenf nodu diseksiyonu
Rezektabıl Evre III melanom	Eksizyon + lenf nodu diseksiyonu + Adjuvan Tedavi
Unrezektabıl Evre III, Evre IV, ve Nüks melanoma	İntralezyonel tedavi
İmmünoterapi
Hedefe yönelik tedavi
Kemoterapi
Palyatif lokal tedaviler

Bulunduğu bölgenin dışına geçmeyen melanomun tedavisi (yani henüz sadece bulunduğu deride), lezyonun güvenli cerrahi sınırlarla çıkarılmasıdır (eksizyon).

Melanom 1mm’den büyükse bölgesel lenf nodlarındaki gizli metastaz varlığını ortaya koyabilmek için lenf nodu haritalaması yaparak Sentinel Lenf Nodu Diseksiyonu (SLND) yapılması önerilebilir. Sentinel demek primer lezyondaki tümör hücrelerinin gidebileceği ilk nöbetçi lenf nodları demektir. Bölgesel lenf nodu diseksiyonu adjuvan tedaviden fayda görecek hastaları belirlemek için yol göstericidir. Ancak sentinel lenf nodu sonucunun daha doğru bir sonuç vermesi için lenf nodu haritalamasının ve SLND’nun primer melanomun rezeksiyonundan önce yapılmalıdır. Metastatik melanom tespit edilirse, tam bir bölgesel lenfadenektomi yapılabilir.

Melanomda Adjuvan Tedavi

Ameliyat ile çıkarılmış ancak tekrar etme riski yüksek hastalıkta bu riski azaltmak amacıyla verilen tedavilere adjuvan tedavi denir (ek tedavi, halk dilinde koruyucu tedavi). Melanomda sağkalım sonuçlarını pozitif katkı sağlayan bir ilaç yakın zamana kadar yoktu. Ancak artık elimizde hedefe yönelik tedavi ve immünoterapiler var. İpilimumab melanomun adjuvan tedavisinde sağkalım yararı gösteren ve 2015’de FDA tarafından ilk onaylanan ilaçtır. Daha sonra yeni immün kontrol noktası inhibitörleri olan nivolumab 2017’de ve pembrolizumab 2019’da FDA tarafından melanomun adjuvan tedavisinde onay almışlardır. BRAF mutasyonu taşıyan melanom hastalarında ise dabrafenib ve trametinib birlikte kullanımı FDA tarafından 2018’de onaylanmıştır.

Metastatik veya unrezektabıl melanoma

Immunotherapy

yan etki: grade ¾ diyare, kolit kombine kolda %15, ipi kolunda %12, nivo kolunda %2

immüno tedaviler ile objectif yanıt oranları (tam yanıt veya parsiyel yanıt) %40-50’lere yükseldi. Uzun süre devam eden anti tümöral etki ile 5 yıllık yaşam süresi %35’lere ulaşmakta. Rahat yönetilebilir yan etkileri olduğu görüldü. Tedavi süresi

BRAFi + MEKi

		ORR%	CR%	PR%	SD%	PD%	DCR%	PFS	OS
Dabrafenib 150 mg BID + Trametinib 2 mg QD	COMBI	68	19	49	23	6	91	11.1	25.9	5y PFS %19
Vemurafenib 960 mg BID (Days 1-28) + Cobimetinib 60 mg QD (Days 1-21)	Co-BRIM (10)	70	21	49	18	7	93	12.6	22.5
Encorafenib 450 mg QD + Binimetinib 45 mg BID	COLUMBUS (11)	76	21	55	17	7	93	14.9	33.6